Do we know the true mechanism of action of the DPP-4 inhibitors?

  • จากความรู้เดิมที่เราทราบว่ายา DPP-4 inhibitor (DPP-4i) ออกฤทธิ์ผ่านทาง incretin effect โดยเพิ่มการสร้าง gut hormone ที่สร้างจากลำไส้เล็ก 2 ชนิด คือ GLP-1 (สร้างจาก L-cell ที่ลำไส้เล็กส่วนปลาย) และ GIP (สร้างจาก K-cell ที่ลำไส้เล็กส่วนต้น) ฮอร์โมนทั้ง 2 ชนิดนี้มีผลกระตุ้นการหลั่งอินซูลินจาก beta-cell โดยเป็นแบบ glucose dependent คือ จะหลั่งอินซูลินเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดสูงเท่านั้น สำหรับ GLP-1 ยังมีผลยับยั้งการหลั่งกลูคากอนจาก alpha-cell ของตับอ่อนได้ ซึ่งจะลดการสร้างน้ำตาลจากตับ แต่เป็นแบบ glucose dependent เช่นเดียวกัน (GIP ไม่มีผลนี้) นอกจากนี้ GLP-1 ยังมีผลต่อระบบประสาทส่วนกลางทำให้รู้สึกอิ่มและลดการบีบตัวของกระเพาะอาหาร ในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 พบว่าการหลั่งของ GLP-1 ลดลง แต่ยังออกฤทธิ์ได้ตามปกติ ส่วน GIP หลั่งได้ปกติ แต่ออกฤทธิ์ลดลง ฮอร์โมนทั้งสองชนิดนี้โดยปกติจะถูกทำลายอย่างรวดเร็วเป็น inactive form (active form half-life 2-3 นาที) โดยเอนไซม์ dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ดังนั้นการให้ยา DPP-4i จะช่วยเพิ่มระดับ GLP-1 และ GIP ได้ประมาณ 2-3 เท่า อยู่ในกระแสเลือดและออกฤทธิ์ได้นานขึ้น

  • การให้ยา DPP-4 inhibitor ไม่เพียงแค่กระตุ้นการสร้างอินซูลินจาก beta-cell จากการรับประทานอาหารที่มีกลูโคสเท่านั้น แต่ยังตอบสนองต่อการให้กลูโคสทางเส้นเลือดด้วย เชื่อว่าน่าจะเกี่ยวข้องกับกลไกเฉพาะที่ตับอ่อนหรือทางระบบประสาท นอกเหนือจาก systemic circulation ที่เกี่ยวข้องกับ GLP-1 และยังพบว่าเมื่อให้ DPP-4i จะมีระดับของ GLP-1 ที่บริเวณตำแหน่งที่สร้างคือ ลำไส้และที่ pancreas สูงกว่าระดับของ GLP-1 ในกระแสเลือด

 

  • กลไกใหม่ที่ถูกค้นพบในหนูทดลอง พบว่าการให้ยา DPP-4i นอกเหนือจากการเพิ่มระดับ GLP-1 และ GIP แล้ว ยังออกฤทธิ์แบบ paracrine effect คือ เพิ่มระดับของ stromal cell-derived factor-1alpha (SDF-1alpha), pituitary adenylate cyclise-activating polypeptide (PACAP) หรือฮอร์โมนชนิดอื่นๆ (ยังไม่ทราบทั้งหมด) โดยจะกระตุ้นให้มีการสร้างอินซูลินและลดการสร้างกลูคากอน และอีกหนึ่งกลไกผ่านทาง neural ที่ brain/stomach/pancreas ซึ่งไปลดระดับฮอร์โมน Polypeptide YY (PYY) ซึ่งปกติเป็นฮอร์โมนที่ช่วยทำให้รู้สึกอิ่มหรือเพิ่ม gastric emptying time ทำให้ผลที่ได้หักล้างกับผลของ GLP-1 อย่างไรก็ตามกลไกดังกล่าวคงต้องรอการศึกษาเพิ่มเติมว่าจะเหมือนในมนุษย์หรือไม่

  • แม้ว่ายาลดระดับน้ำตาล DPP-4i จะออกมานานมากกว่า 10 ปีแล้ว ปัจจุบันก็ยังมีกลไกบางอย่างที่เราไม่ทราบทั้งหมด รวมไปถึงยาลดระดับน้ำตาลชนิดอื่นที่ออกมาเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ดังนั้นการให้ยากับผู้ป่วยคงต้องใช้ความระมัดระวัง และมีการติดตามผลข้างเคียงควบคู่ไปกับผลการรักษาที่ได้เสมอ

 

สามารถอ่านเนื้อหาเพิ่มเติมได้ที่ http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.13018/epdf

ไม่สามารถนำไปใช้อ้างอิงได้
แชร์บทความ