Hypogonadotropic Hypogonadism in Men with Diabesity
โรคเบาหวาน (diabetes mellitus) ที่เกิดร่วมกับโรคอ้วน (obesity) หรือเรียกรวมว่า diabesity (diabetes+obesity) ส่งผลให้เกิดภาวะดื้ออินซูลิน และการควบคุมระดับน้ำตาลแย่ลง นอกเหนือจากนี้ยังมีผลต่อระดับของฮอร์โมนเพศชาย พบว่า 1 ใน 3 ของผู้ชายที่มีภาวะอ้วนหรือโรคเบาหวานจะมีค่า free testosterone ต่ำกว่าปกติ ผลที่ต่ำนี้เกิดจากภาวะที่ gonadotropin บริเวณ pituitary ไม่สามารถทำงานได้ปกติ หรือเรียกภาวะนี้ว่า hypogonadotropic hypogonadism อาจพบอาการแสดง เช่น เสื่อมสมรรถภาพทางเพศ โรคอ้วน โลหิตจาง ภาวะดื้ออินซูลิน หรือมวลกระดูกลดลง
ฮอร์โมนเพศชายหรือ testosterone ปกติจะจับกับโปรตีนคือ sex hormone binding globulin (SHBG) ประมาณ 40–80% และ albumin 20–50% ระดับของ total testosterone เพียงอย่างเดียวจึงไม่ได้เป็นตัวบ่งชี้ถึงชีวประสิทธิผล (bioavailability) ที่ระดับเซลล์ของร่างกายว่ามีภาวะพร่องฮอร์โมนเพศชาย
ภาวะ insulin resistance (ซึ่งพบมากในผู้ป่วยเบาหวานและภาวะอ้วน) จะส่งผลทำให้ระดับของ SHBG ต่ำลง อาจทำให้ค่าที่วัดออกมาต่ำกว่าความเป็นจริง เนื่องจากค่าที่นิยมตรวจวัดในประเทศไทยส่วนใหญ่ยังคงใช้ total testosterone ในปัจจุบันค่าที่มีความน่าเชื่อถือในการบอกสภาวะ male hypogonadism ควรพิจารณาจาก free หรือ bioavailable testosterone มากกว่า total testosterone และวิธีที่ใช้ในการตรวจวัดตามมาตรฐานและเป็นที่ยอมรับ (gold standard) ต้องตรวจด้วยวิธี equilibrium dialysis/mass spectrometry ซึ่งยังมีราคาแพงและหาสถานที่ตรวจได้จำกัด จึงอาจใช้วิธีคำนวณหาค่า free และ bioavailable testosterone โดยอาศัยค่า SHBG, albumin และระดับ total testosterone สามารถหาได้ตามเว็บไซต์หรือ application ในมือถือ เช่น http://www.issam.ch/freetesto.htm หรือ http://www.pctag.uk/testosterone–calculator/
ความสัมพันธ์ระหว่างโรคเบาหวานกับ low free testosterone
เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับระดับของ luteinizing hormone (LH) และ follicle–stimulating hormone (FSH) ทำงานผิดปกติตอบสนองไม่เพียงพอ แต่กลับถูกกระตุ้นได้ปกติเมื่อได้รับ gonadotropin releasing hormone (GnRH) นอกจากนี้ความผิดปกติที่เกิดขึ้นไม่ขึ้นกับระดับของ HbA1c และผู้ป่วยกลุ่มนี้ไม่พบความผิดปกติจากการทำ MRI pituitary ผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 (รวมไปถึงผู้ป่วยอายุน้อยตั้งแต่ช่วง 18–35 ปี) พบภาวะ hypogonadotropic hypogonadism ร้อยละ 25–40 แต่กลับไม่ค่อยพบในโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ดังนั้นภาวะน้ำตาลสูงอย่างเดียวจึงไม่น่าอธิบายความผิดปกติที่เกิดขึ้น
ความสัมพันธ์ระหว่างโรคอ้วนและ metabolic syndrome กับ low free testosterone
พบความชุกของ hypogonadism เพิ่มสูงขึ้นตามดัชนีมวลกาย (body mass index; BMI) ที่เพิ่มขึ้น และหากผู้ป่วยมีโรคเบาหวานก็จะพบเพิ่มขึ้นอีกเล็กน้อย หรือพบมากขึ้นในภาวะ diabesity นั่นเอง ดังแสดงตามรูปที่ 1 นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่แสดงว่าระดับของ free testosterone แปรผกผันกับค่า HOMA–IR (แสดงระดับของ insulin resistance), ระดับไขมันไตรกรีเซอไรด์, inflammatory mediators และจำนวน adipocyte ที่บริเวณชั้นใต้ผิวหนัง นอกเหนือจากค่า BMI ที่กล่าวไป
นอกจากนี้ยังมีหลายปัจจัยที่เป็นสมมติฐานการเกิด hypogonadotropic hypogonadism ในผู้ป่วย diabesity ดังแสดงในรูปที่ 2
- Estradiol – พบว่ามีค่า estradiol และ estrone เพิ่มขึ้นจากการ aromatization มาจาก testosterone และ androstenedione ที่เซลล์ไขมัน แต่ไม่ได้อธิบายการเกิด hypogonadotropic hypogonadism ที่จะทำให้การตอบสนองของ LH และ FSH ลดลงใน diabesity
- Obstructive Sleep Apnea (OSA) – มีข้อมูลว่าการสร้างฮอร์โมน testosterone เกี่ยวข้องในช่วงนอนหลับ rapid eye movement (REM sleep), ระยะเวลาและรูปแบบของการนอนหลับ แต่การให้ positive airway pressure therapy ในผู้ป่วย OSA กลับไม่ช่วยเพิ่มระดับ free testosterone จึงน่าไม่ใช่สาเหตุหลักของการทำให้ค่า free testosterone ต่ำกว่าปกติ
- Leptin และ kisspeptin – ระดับที่ลดลงส่งผลต่อ signal response ของบริเวณ hypothalamus ผิดปกติไป ทำให้เกิด hypogonadotropic hypogonadism ตามมาได้ แต่ในผู้ป่วยโรคอ้วนแม้จะมี leptin ที่สร้างจากเซลล์ไขมันปริมาณมาก แต่กลับเกิดภาวะ leptin resistance ซึ่งจะทำให้ระดับการตอบสนองที่ hypothalamus ลดลงเช่นกัน
- Inflammation – tumor necrosis factor-alpha และ interleukin–1 beta ที่เกิดจากภาวะ insulin resistance สามารถลดการของ hypothalamo-hypophyseal axis ทำให้เกิดภาวะ hypogonadotropic hypogonadism ในผู้ป่วย diabesity ได้
การลดน้ำหนัก 5% จากตั้งต้นสามารถเพิ่มระดับของ testosterone ได้เฉลี่ย 50 ng/dL ผลดังกล่าวสามารถพบได้ในผู้ป่วยโรคอ้วนที่ได้รับการรักษาด้วยวิธีผ่าตัดเช่นเดียวกัน (bariatric surgery) อาจเป็นผลมาจากการ aromatizaion ของเซลล์ไขมันที่ลดลงหรือ neuron ของ leptin มี sensitivity ที่ดีขึ้น และแม้จะออกกำลังโดยที่น้ำหนักตัวไม่ลดลง กลับพบว่าสามารถเพิ่มระดับ testosterone ได้เช่นเดียวกัน เชื่อว่าเป็นผลมากจากภาวะ insulin sensitivity ที่ดีขึ้น
ผลของการให้ฮอร์โมน testosterone ชดเชยในผู้ป่วย diabesity ที่มีภาวะ hypogonadotropic hypogonadism
สำหรับการรักษาโดยการให้ยา testosterone ทดแทนในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มี hypogonadism พบว่าช่วยในเรื่อง sexual desire ได้ดี ส่วนผลการรักษาภาวะ erectile dysfunction กลับตอบสนองต่อยากลุ่ม phosphodiesterase–5 (PDE–5) inhibitors ดีกว่าการให้ testosterone สำหรับการให้ยาคู่กันทั้งสองชนิดได้ผลไม่ดีเท่ากับการให้ยา PDE–5 inhibitors เพียงตัวเดียว ผลลัพธ์ในด้านอื่น ๆ แสดงดังตารางที่ 1 ผลการให้ testosterone ทำให้ lean body mass ที่เพิ่มขึ้น มวลไขมันลดลง เพิ่ม insulin sensitivity แต่กลับไม่พบว่าทำให้คุมระดับน้ำตาลได้ดีขึ้น ผลต่อ cardiovascular disease ก็ยังไม่ชัดเจน ข้อมูลที่เคยรายงานว่าเกิด CV events เพิ่มขึ้นก็พบว่า underpowered ในการประเมิน events ที่เกิดขึ้น อีกทั้งผู้ป่วยชายที่มีภาวะ hypogonadism ที่ไม่ได้รับการรักษากลับพบอัตราการเสียชีวิตมากกว่ากลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย testosterone
ผู้ป่วยชายที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่สองจะมีค่า prostate–specific antigen (PSA) ต่ำกว่าผู้ชายที่ไม่เป็นโรคถึง 20% และพบค่า PSA ต่ำในผู้ชายที่มีภาวะ hypogonadism ร่วมด้วย อาจเป็นจุดที่อธิบายว่าผู้ป่วยเพศชายที่เป็นโรคเบาหวานพบอัตราการเกิดโรคมะเร็งต่อมลูกหมากน้อยกว่าปกติ ตรงกันข้ามกับมะเร็งชนิดอื่น ๆ เช่น มะเร็งที่ลำไส้ ไต เต้านม เยื่อบุโพรงมดลูก ตับอ่อน ที่มีรายงานเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยโรคเบาหวาน แต่ครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยชายที่มีโรคอ้วนพบว่ามีค่า PSA > 4 mg/L ดังนั้นหากผู้ป่วยที่เป็น diabesity อาจทำให้วินิจฉัยมะเร็งต่อมลูกหมากได้ล่าช้า เนื่องจากตรวจพบค่า PSA ต่ำกว่าที่ควรจะเป็น อย่างไรก็ตามการให้ testosterone ชดเชยกลับไม่พบว่าเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งต่อมลูกหมากอย่างชัดเจน
คำถามน่ารู้
1. ผู้ป่วยชายทุกคนที่มีโรคเบาหวานร่วมกับโรคอ้วน (diabesity) ควรได้รับการตรวจ testosterone หรือไม่?
ตอบ ควรได้รับการตรวจ เนื่องจากพบความชุกของภาวะ hypogonadotropic hypogonadism สูงขึ้นในและผู้ป่วยบางรายอาจจะไม่มีอาการแสดงของภาวะขาดฮอร์โมน testosterone บางรายมีอาการแสดงบางอย่างที่ชัดเจนและดีขึ้นหลังจากที่ได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมน testosterone อย่างไรก็ตามก่อนเริ่มให้การรักษาควรแจ้งผู้ป่วยให้ทราบถึงข้อดีและข้อเสียหลังจากให้ฮอร์โมน testosterone
2. ควรใช้วิธีการตรวจแบบใดเพื่อให้การวินิจฉัยภาวะพร่อง testosterone ในผู้ชายที่เป็น diabesity?
ตอบ ควรใช้ค่า free testosterone ในการวินิจฉัยหรือก่อนเริ่มให้การรักษามากกว่าการใช้ค่า total testosterone การส่งตรวจ free testosterone ให้ตรวจตอนเช้า (ควรอดอาหารก่อนทำการตรวจ) โดยใช้วิธีการตรวจที่มีความน่าเชื่อถือสูง เช่น equilibrium dialysis/mass spectrometry แต่การส่งตรวจยังทำได้ยาก จึงอาจใช้วิธีการคำนวณที่กล่าวไปข้างต้น
3. ผู้ชายที่มี diabesity และตรวจพบค่า free testosterone ต่ำกว่าปกติเล็กน้อย (subnormal) ควรส่งตรวจอะไรเพิ่มเติม?
ตอบ ผู้ป่วยควรได้รับการตรวจยืนยันซ้ำ หากผิดปกติทั้งสองครั้งจึงจะให้การวินิจฉัย male hypogonadism ยังไม่พบประโยชน์จากการให้ testosterone ในคนไข้ที่มี subnormal free testosterone นอกจากนี้ไม่แนะนำให้ทำ MRI pituitary ทุกราย ควรส่งตรวจในรายที่มีอาการที่สงสัย เช่น visual field defect, ปวดศีรษะ, ขาดฮอร์โมนที่สร้างจากต่อมใต้สมองหลายชนิด หรือพิจารณาในรายที่มีค่า free testosterone ต่ำกว่า 50% ของค่า lower limit of normal
4. ผู้ชายที่ได้รับฮอร์โมน testosterone ชดเชยควรมีการติดตามอะไรบ้าง?
ตอบ หลังได้ฮอร์โมน testosterone จะส่งผลทำให้ SHBG ลดลง แนะนำให้ปรับขนาดยา testosterone โดยใช้ค่า free testosterone และควรติดตามค่า hemoglobin (Hb) ก่อนเริ่มการรักษา และ 3-6 เดือนหลังได้รับยา จากนั้นให้ติดตามปีละ 1 ครั้ง ส่วนค่า PSA ให้ติดตามที่ 3-12 เดือนขึ้นกับอาการและค่าที่เพิ่มขึ้นหลังให้การรักษา
สรุป
ภาวะ hypogonadotropic hypogonadism พบในผู้ป่วยชายประมาณ 25-33% ที่มีทั้งโรคเบาหวานและภาวะอ้วน นอกจากนี้ผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ มีการศึกษาให้ testosterone เป็นระยะเวลาสั้น ๆ พบว่าเพิ่มความรู้สึกทางเพศ เพิ่ม insulin sensitivity เพิ่ม lean body mass ลด fat mass และลดกระบวนการ inflammation ผู้ชายที่ได้รับฮอร์โมน testosterone ชดเชย ควรมีการติดตามการเกิด polycythemia และต่อมลูกหมากโตหรือมะเร็งต่อมลูกหมาก ส่วนการให้ ฮอร์โมนชดเชยระยะยาวคงต่อรอการศึกษาเพิ่มเติมว่าจะเกิดผลดีหรือผลเสียอย่างไร
